对抗氧化应激：减缓肌萎缩侧索硬化进展的关键

肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种复杂且具有挑战性的疾病，它会影响运动神经元，也就是大脑和脊髓中控制随意肌肉运动的神经细胞。随着这些运动神经元的恶化，ALS患者会出现进行性肌无力，还会有说话、吞咽困难的情况，最终甚至呼吸也会成问题。虽然目前还不完全清楚ALS的确切病因，但研究人员已经确定了几个与疾病发展和进展相关的因素。其中一个重点关注领域就是氧化应激的作用。

对于面临ALS的患者、护理人员和家属来说，要理解这些生物学过程可能会觉得压力很大。不过，了解像氧化应激这样的因素，能让我们更深入地认识这种疾病，还能知道目前正在探索的控制疾病的潜在方法。

什么是氧化应激？

我们的身体不断进行着产生能量并维持细胞功能的化学过程。这些过程会自然产生一种叫做 “自由基” 的分子。自由基本质上不稳定，如果其含量过高，就会损害细胞、蛋白质和DNA。

可以把这想象成金属生锈。随着时间推移，金属暴露在氧气和湿气中就会受损。同样，自由基也会在我们体内造成 “氧化损伤”。

幸运的是，我们的身体还有一套由 “抗氧化剂” 构成的防御系统。抗氧化剂是能中和自由基，防止其造成损害的分子。在正常情况下，自由基和抗氧化剂之间保持着平衡。

氧化应激 指的是平衡被打破，要么产生了过多自由基，要么抗氧化剂不足以抑制自由基。这些过多的活性分子会导致全身细胞受损，包括神经系统的细胞。

氧化应激如何影响ALS中的运动神经元

大量研究表明，氧化应激在ALS患者运动神经元的损伤和死亡过程中起着重要作用（Islam，2017；Singh等人，2019）。研究显示，这种失衡会在这些关键细胞内引发一些有害过程：

• 蛋白质聚集：ALS患者的运动神经元中常常会积累一些错误折叠或受损的蛋白质团块，比如TDP - 43和SOD1（Zuo等人，2021；Kaur等人，2016）。氧化应激会促使这些蛋白质错误折叠并聚集，而这些对细胞是有毒性的（Zuo等人，2021；Ratti等人，2020）。
• 线粒体功能障碍：线粒体是细胞的能量工厂，通过氧化磷酸化过程产生能量。这个过程自然会产生一些自由基。然而，高水平的氧化应激会损害线粒体，使其产生能量的效率降低，还会让它们产生更多有害的活性物质（Islam，2017；Singh等人，2019；Bozzo等人，2017）。这就形成了一个恶性循环，线粒体问题会加剧氧化应激，进一步破坏细胞平衡（Zuo等人，2021；Cilleros - Holgado等人，2023）。
• 细胞成分损伤：氧化应激产生的过多活性物质会直接损害运动神经元的重要组成部分，包括其DNA、构成细胞膜的脂肪（脂质）以及其他关键蛋白质（Singh等人，2019）。这种广泛的损伤会削弱细胞功能，最终可能导致细胞死亡（Drechsel等人，2012）。
• 炎症：氧化应激还会在神经系统中引发炎症反应，这会进一步损害运动神经元。

最初，氧化应激与ALS之间的联系是因为发现了SOD1基因突变而受到特别关注，该基因产生的一种酶通常有助于中和超氧自由基（Kaur等人，2016；Yamashita等人，2019）。虽然SOD1突变只导致了一小部分ALS病例，但抗氧化功能受损会导致疾病这一概念已经扩展，将氧化应激视为家族性和散发性ALS的一个致病因素（Islam，2017；Singh等人，2019）。

在ALS治疗中针对氧化应激的策略

鉴于氧化应激在疾病进程中所起的重要作用，研究人员一直在探索通过降低氧化应激来减缓ALS进展的方法。

一个值得注意的例子是药物依达拉奉（通常以商品名Radicava®为人所知）。依达拉奉是一种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的ALS治疗药物。其主要作用机制被认为是能够清除（中和）自由基，从而缓解氧化应激（参考资料；Johnson等人，2022；Yamashita等人，2019）。

关于依达拉奉的临床试验和实际研究结果不一。一项初步研究表明，在特定的患者亚组中，通过ALS功能评定量表修订版（ALSFRS - R）评分衡量，疾病进展在统计学上有显著减缓（Johnson等人，2022）。然而，一项涉及德国患者的大型实际研究发现，与单独使用标准疗法相比，在疾病进展（ALSFRS - R）或生存率方面没有显著差异（Witzel等人，2022）。相反，对美国行政索赔数据的回顾性分析表明，与不使用该药物相比，依达拉奉治疗与总体生存期延长有关（Brooks等人，2022）。这些不同的研究结果凸显了研究像ALS这样复杂疾病的挑战，也表明持续研究和仔细评估治疗方法的必要性。

需要记住的是，依达拉奉是通过静脉注射给药的，需要定期输液。最近还出现了一种口服剂型。

利鲁唑是另一种用于治疗ALS的药物，它的作用机制不同，主要影响谷氨酸水平，不过也可能间接影响氧化途径。它通常与依达拉奉一起使用（Johnson等人，2022）。

患者能做些什么？辅助策略

虽然神经科医生开的药是控制ALS的主要方法，但养成健康的生活习惯，增强身体自身的抗氧化防御能力，作为综合护理计划的一部分可能也会有帮助。至关重要的是，要与医疗团队讨论饮食、补充剂或活动水平的任何变化，以确保这些对个人情况来说是安全且合适的。

支持整体细胞健康并可能有助于控制氧化应激的一般策略包括：

• 营养：均衡饮食，多吃富含水果、蔬菜、坚果和种子的食物，能提供多种维生素和抗氧化剂。像维生素C、维生素E、硒以及彩色农产品中含有的化合物等特定营养素，都是已知的抗氧化剂。
• 锻炼：按照医疗团队和物理治疗师的建议，定期进行适当锻炼，可以改善血液循环和细胞健康，有可能支持抗氧化系统。
• 避免接触毒素：尽量减少接触已知的自由基来源，比如香烟烟雾（主动和被动吸烟）以及过量饮酒，这对整体健康很重要。
• 管理压力：长期的心理压力会导致身体出现氧化应激。像正念、冥想或温和的兴趣爱好等方法，可能有助于控制压力水平。

这些生活方式方面的方法是辅助措施，不应被视为替代ALS规定治疗的方法。

未来方向

研究人员继续深入研究氧化应激、线粒体功能、蛋白质处理以及ALS中其他细胞途径之间的复杂相互作用（Bozzo等人，2017；Deng等人，2020）。科学家们正在探索各种潜在的治疗途径，包括：

• 开发专门针对氧化应激途径或增强身体抗氧化防御能力的新药。
• 研究能改善线粒体健康和功能的化合物（Zhou等人，2023；Cilleros - Holgado等人，2023）。
• 探索如何防止有毒蛋白质聚集体的形成或促进其清除（Zuo等人，2021；Ratti等人，2020）。
• 研究已知具有抗氧化或神经保护特性的现有化合物在ALS中的潜在应用，比如牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）（Khalaf等人，2022）。

了解ALS相关的遗传因素（Nijs等人，2024），包括像SOD1突变这样与氧化应激相关的因素（Kaur等人，2016；McCampbell等人，2018），也为更个性化的治疗方法铺平了道路。

结论

氧化应激是导致ALS患者运动神经元损伤和丧失的一个重要因素。它打破了有害自由基和保护性抗氧化剂之间的平衡，加剧了蛋白质聚集和线粒体功能障碍等过程。针对这种氧化失衡是开发ALS治疗方法的关键策略，FDA批准的药物依达拉奉就是一个例子。

虽然研究仍在揭示ALS的复杂机制并完善治疗方法，但了解氧化应激的作用，能让患者和家属掌握关于这种疾病一个方面的知识，也凸显了持续科学研究以找到有效治疗方法的重要性。将规定的医学治疗与辅助性的生活方式选择相结合，并始终与医疗团队沟通，仍然是管理ALS的最佳方法。

参考文献

• Bozzo, F., Mirra, A., & Carrì, M. T. (2017). Oxidative stress and mitochondrial damage in the pathogenesis of ALS: New perspectives. Molecular Neurobiology, 54(6), 4269-4281.
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• Cilleros-Holgado, P., Gómez-Fernández, D., Piñero-Pérez, R., Romero-Domínguez, J. M., Reche-López, D., López-Cabrera, A., ... & Sánchez-Alcázar, J. A. (2023). Mitochondrial Quality Control via Mitochondrial Unfolded Protein Response (mtUPR) in Ageing and Neurodegenerative Diseases. International Journal of Molecular Sciences, 24(19), 14555.
• Deng, Z., Lim, J., Wang, Q., Purtell, K., Wu, S., Palomo, G. M., ... & Yue, Z. (2020). ALS-FTLD-linked mutations of SQSTM1/p62 disrupt selective autophagy and NFE2L2/NRF2 anti-oxidative stress pathway. Autophagy, 16(11), 1973-1991.
• Drechsel, D. A., Estévez, A. G., Barbeito, L., & Beckman, J. S. (2012). Nitric oxide-mediated oxidative damage and the progressive demise of motor neurons in ALS. Nitric Oxide, 26(4), 207-213.
• Islam, M. T. (2017). Oxidative stress and mitochondrial dysfunction-linked neurodegenerative disorders. Neurological Sciences, 38(3), 403-416.
• Johnson, S. A., Fang, T., De Marchi, F., Neel, D., Van Weehaeghe, D., Berry, J. D., & Paganoni, S. (2022). Pharmacotherapy for Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Review of Approved and Upcoming Agents. Drugs, 82(12), 1251-1269.
• Kaur, S. J., McKeown, S. R., & Rashid, S. (2016). Mutant SOD1 mediated pathogenesis of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Gene, 577(2), 1

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