了解特发性肺动脉高压的遗传因素
特发性肺动脉高压（IPAH）是一种罕见且严重的疾病，其特征是肺部动脉血压升高。这种升高的压力使得心脏难以有效地将血液泵入肺部，从而导致呼吸困难、疲乏，最终引发心力衰竭。“特发性”一词意味着病因不明。然而，在过去几十年里，大量研究表明，对于许多被诊断患有IPAH的人来说，遗传因素起着重要的潜在作用。
虽然并非每个IPAH患者都有基因突变，但研究表明，在相当多的病例中，遗传易感性是一个重要因素。了解这些遗传联系对于诊断、识别有风险的家庭成员以及开发有针对性的治疗方法至关重要。
IPAH会出现什么情况？
在IPAH中，肺部的小动脉会变窄、变硬。这主要是由于构成血管壁的细胞发生异常变化。这些细胞包括内皮细胞（排列在血管内壁）、平滑肌细胞（控制血管直径）和成纤维细胞（提供结构支撑），它们开始过度生长（增殖），并且抵抗正常的细胞死亡（凋亡）。这个过程被称为血管重塑，它会使血管壁增厚，减少血流量，进而增加肺动脉压力。
特定基因的作用
研究已经确定了几个与IPAH发病风险增加相关的基因。这些基因的突变（变化）会扰乱维持肺血管健康的正常过程。其中一些研究最为充分的基因包括：
BMPR2（骨形态发生蛋白受体2型）
BMPR2基因的突变是家族性（家族遗传）和特发性PAH最常见的遗传病因。研究表明，在很大一部分遗传性PAH患者和相当一部分IPAH患者中，都发现了BMPR2基因的功能丧失突变。
BMPR2是调节细胞生长、分化和凋亡的信号通路（TGF-β通路）中的关键参与者。当BMPR2发生突变时，该信号传导就会被破坏，导致在IPAH中观察到的肺血管细胞异常增殖和存活。2023年，艾奥娜·卡斯伯特森、尼古拉斯·W·莫雷尔等作者的研究强调了功能失调的BMPR2信号传导如何导致血管壁细胞过度增殖。
在诊断时，BMPR2突变的存在通常与更严重的疾病形式相关。2025年，吴兴兴及其同事发表的一项荟萃分析发现，有BMPR2突变和没有突变的患者之间，在血流动力学变量（血流量和压力测量）上存在统计学上的显著差异，这表明该突变对疾病严重程度有影响。像2023年赵清华及其团队的一项影像学研究也表明，BMPR2突变携带者的肺部有独特特征，如血管周围晕影和新生血管，这表明基因变化与肺部特定物理表现之间存在联系。
血清素转运体（SERT）
由SLC6A4基因编码的血清素转运体（有时也称为SERT），负责将血清素（一种会影响血管收缩和细胞生长的化学物质）转运到细胞内。一些研究表明，SERT基因的变异，特别是特定多态性的“长”（L）等位基因，可能与IPAH风险增加有关。
2013年，张航及其同事进行的一项荟萃分析提供了证据，表明SERT L/S多态性与IPAH之间存在关联，并指出具有LL基因型的个体可能风险更高。2006年，伊丽莎白·D·威勒斯及其团队的研究探讨了SERT多态性与家族性和特发性PAH诊断年龄之间的关联，发现在家族性病例中，LL基因型与更早的诊断年龄相关。虽然已经对SERT遗传学与IPAH风险之间的联系进行了研究，包括对调节血清素的抗抑郁药物使用的研究（如2014年本杰明·D·福克斯及其同事的研究），但转运体本身的遗传变异对风险和疾病特征的潜在影响，仍是研究重点。
TRPC6（瞬时受体电位经典型6）
TRPC6基因负责指导制造一种钙通道蛋白。钙进入细胞在许多细胞功能中起着关键作用，包括平滑肌细胞的收缩和生长。2009年，于颖及其同事等的研究表明，肺动脉平滑肌细胞过度增殖是IPAH发展的关键，而增加的钙内流会刺激这种生长。
研究发现，与健康个体相比，IPAH患者中TRPC6基因存在特定变异（多态性），且更为常见。2015年，吉列尔莫·波萨达及其团队的一项研究发现，PAH患者和对照组之间，某些TRPC6多态性存在统计学上的显著差异，这表明这些变异可能在疾病发展中发挥作用。此外，像2016年唐海洋及其同事的研究表明，TRPC6与其他受体（如钙敏感受体）在功能上相互作用，以影响钙水平，并促进肺动脉高压的发生和发展。在IPAH患者中观察到包括TRPC6在内的TRPC通道表达增强，这可能促使平滑肌细胞增殖（于颖及其同事，2004年）。
这些关键基因之外
IPAH的遗传研究发展迅速。虽然BMPR2、SERT和TRPC6广为人知，但利用外显子测序等先进技术的研究，正在确定新的候选风险基因。例如，2019年，朱娜及其同事的研究确定KLK1和GGCX是IPAH的新潜在风险基因。2021年和2023年，卡丽·L·韦尔奇及其同事的研究，以及2019年克里斯托弗·J·罗兹及其团队的全基因组关联研究都强调，其他基因如GDF2、TBX4（特别是在儿童PAH中）和SOX17（尤其与先天性心脏病相关的PAH有关）也与IPAH有关。
这些发现强调了PAH的遗传情况很复杂，涉及多个基因，每个基因都可能以不同方式对疾病进程产生影响。
遗传易感性和不完全外显
要知道，携带与IPAH相关的基因突变，并不意味着一个人一定会患这种疾病。这种现象被称为不完全外显。有些个体携带突变，但从未出现PAH症状。这表明，其他因素，如环境诱因、生活方式或其他基因的变异，在有遗传易感性的人是否患病方面也起作用。
遗传学如何影响疾病进程
已确定的遗传因素从根本上影响着肺血管。正如相关支持信息所述，并得到多项研究证实：
- 它们影响肺血管细胞的增殖、凋亡（程序性细胞死亡）和分化（特化）。基因突变可导致这些细胞生长过多、存活时间过长，从而使血管壁增厚。
- 它们促使血管重塑，即肺动脉的结构变化，限制了血流。2024年，鲁宾·M·图德及其同事利用数字空间分析技术的研究，有助于识别这些重塑病变内独特的分子特征和通路，包括与遗传驱动因素和炎症相关的特征和通路。
- 它们会影响细胞内的信号通路，如受BMPR2突变影响的TGF-β信号通路，或涉及像TRPC6这样钙通道的通路。
- 正如在血管病变中发现的分子特征所表明的，它们可能影响炎症和免疫反应、凝血以及其他导致PAH复杂病理的过程（鲁宾·M·图德及其同事，2024年）。
基因检测与遗传咨询
鉴于遗传学的既定作用，建议许多被诊断患有PAH的人，包括特发性PAH患者，进行基因检测。基因检测可以：
- 帮助确诊。
- 识别所涉及的特定基因突变。
- 提供可能影响治疗决策的信息。
- 识别可能从筛查或早期干预中受益的有风险的家庭成员。
遗传咨询是这个过程的重要部分。遗传咨询师可以解释检测过程、帮助解读结果、讨论对患者及其家人的影响，并解答关于遗传和风险的担忧。
展望未来
了解IPAH的遗传基础，正在改变我们对这种疾病的看法和管理方式。正如2019年尼古拉斯·W·莫雷尔及其同事所讨论的，对PAH遗传和基因组驱动因素的持续研究，有望更全面地了解这种疾病的起源。这些知识正为以下方面铺平道路：
- 更准确的风险预测。
- 基于遗传特征的疾病分子分类。
- 开发针对特定遗传缺陷或受干扰通路的新型治疗靶点，这有可能带来更有效、更个性化的治疗。
总之，虽然“特发性”意味着病因不明，但遗传研究表明，对于许多人来说，遗传因素在肺动脉高压的发展中起着重要作用。BMPR2等基因的突变、影响血清素转运体的变异，以及像TRPC6这样的钙通道基因的变化，都是遗传易感性如何导致IPAH特征性细胞和结构变化的关键例子。随着研究的继续，我们对这种复杂疾病遗传情况的理解将不断加深，为改善患者及其家人的诊断、治疗和预后带来希望。
参考文献
Cuthbertson, I., Morrell, N. W., & Caruso, P. (2023). BMPR2Mutation and Metabolic Reprogramming in Pulmonary Arterial Hypertension. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 10, 1172009.
Fox, B. D., Azoulay, L., Dell'Aniello, S., Langleben, D., Lapi, F., Benisty, J., & Suissa, S. (2014). The use of antidepressants and the risk of idiopathic pulmonary arterial hypertension. Chest, 145(4), 754-762.
Machado, R. D., & Southgate, L. (2021). Pulmonary Arterial Hypertension: A Deeper Evaluation of Genetic Risk in the -Omics Era. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 8, 699218.
Morrell, N. W., Aldred, M. A., Chung, W. K., Elliott, C. G., Nichols, W. C., Soubrier, F., ... & Loyd, J. E. (2019). Genetics and genomics of pulmonary arterial hypertension. European Respiratory Journal, 53(2), 1801899.
Pousada, G., Baloira, A., & Valverde, D. (2015). Molecular and clinical analysis of TRPC6 and AGTR1 genes in patients with pulmonary arterial hypertension. BMC Medical Genetics, 16(1), 1-11.
Rhodes, C. J., Batai, K., Bleda, M., Haimel, M., Southgate, L., Germain, M., ... & Wilkins, M. R. (2019). Genetic determinants of risk in pulmonary arterial hypertension: international genome-wide association studies and meta-analysis. The Lancet Respiratory Medicine, 7(3), 227-238.
Tuder, R. M., Gandjeva, A., Williams, S., Kumar, S., Kheyfets, V. O., Hatton-Jones, K. M., ... & Stenmark, K. R. (2024). Digital Spatial Profiling Identifies Distinct Molecular Signatures of Vascular Lesions in Pulmonary Arterial Hypertension. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 209(2), 208-224.
Tang, H., Yamamura, A., Yamamura, H., Song, S., Fraidenburg, D. R., Chen, J., ... & Yuan, J. X. J. (2016). Pathogenic role of calcium-sensing receptors in the development and progression of pulmonary hypertension. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 193(9), 1020-1032.
Veith, C., Vartürk-Özcan, I., Wujak, M., Hadzic, S., Wu, C. Y., Knoepp, F., ... & Weissmann, N. (2022). SPARC, a Novel Regulator of Vascular Cell Function in Pulmonary Hypertension. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 9, 900615.
Welch, C. L., Aldred, M. A., Balachandar, S., Dooijes, D., Eichstaedt, C. A., Gräf, S., ... & Chung, W. K. (2023). Defining the clinical validity of genes reported to cause pulmonary arterial hypertension. Genetics in Medicine, 25(8), 100884.
Welch, C. L., Austin, E. D., & Chung, W. K. (2021). Genes that drive the pathobiology of pediatric pulmonary arterial hypertension. Pulmonary Circulation, 11(2), 20458940211011010.
Willers, E. D., Newman, J. H., Loyd, J. E., Robbins, I. M., Wheeler, L. A., Prince, M. A., ... & Phillips 3rd, J. A. (2006). Serotonin transporter polymorphisms in familial and idiopathic pulmonary arterial hypertension. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 173(9), 1029-1033.
Wu, J., Huang, Q., Zhang, Y., De, Z., Fu, H., Zhan, Y., ... & Xie, J. (2025). Impact of BMPR2 mutation on the severity of pulmonary arterial hypertension: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Genetics, 15, 1321861.
Yu, Y., Fantozzi, I., Remillard, C. V., Landsberg, J. W., Kunichika, N., Platoshyn, O., ... & Yuan, J. X. J. (2004). Enhanced expression of transient receptor potential channels in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Proceedings of the National Academy of Sciences, 101(37), 13861-13866.
Yu, Y., Keller, S. H., Remillard, C. V., Safrina, O., Nicholson, A., Zhang, S. L., ... & Yuan, J. X. J. (2009). A functional single-nucleotide polymorphism in the TRPC6 gene promoter associated with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation, 119(12), 1610-1619.
Zhang, H., Xu, M., Xia, J., & Qin, R. Y. (2013). Association between serotonin transporter (SERT) gene polymorphism and idiopathic pulmonary arterial hypertension: a meta-analysis and review of the literature. European Journal of Medical Research, 18(1), 1-6.
Zhao, Q., Zhang, R., Shi, J., Xie, H., Zhang, L., Li, F., ... & Wang, L. (2023). Imaging Features inBMPR2Mutation-associated Pulmonary Arterial Hypertension. Radiology, 308(3), e230986.
Zhu, N., Pauciulo, M. W., Welch, C. L., Lutz, K. A., Coleman, A. W., Gonzaga-Jauregui, C., ... & Nichols, W. C. (2019). Novel risk genes and mechanisms implicated by exome sequencing of 2572 individuals with pulmonary arterial hypertension. Genome Medicine, 11(1), 1-16.
本文借助生成式人工智能技术辅助理解医学文献并撰写内容。人工智能生成内容可能存在不准确之处。建议读者参考文中提供的资料来源，以获取更详细和准确的信息。请注意，本文不构成任何医学建议。