了解遗传学：成骨不全症的计划生育见解

成骨不全症（OI），常被称为“脆骨病”，是一种罕见的遗传性疾病，主要影响骨骼，使其变得脆弱，容易骨折。虽然骨脆性是其典型特征，但OI是一种复杂的病症，也可能影响身体的其他部位，包括牙齿、听力和结缔组织。

无论是你自己还是家人被诊断出患有OI，都会产生许多疑问，特别是关于其病因以及对后代的潜在影响。了解OI的遗传基础，是控制病情并对计划生育做出明智决策的关键一步。

成骨不全症的病因是什么？

OI本质上是一种遗传性疾病，意味着它是由特定基因的变化或突变引起的。这些基因负责指导合成蛋白质，而这些蛋白质是在全身构建健康骨骼和结缔组织所必需的。

绝大多数OI病例与两个基因的突变有关：COL1A1和COL1A2。这两个基因负责产生I型胶原蛋白的两种主要成分，这种蛋白质为骨骼、皮肤、肌腱和其他结缔组织提供结构和强度。当COL1A1或COL1A2发生突变时，可能会导致：

• 数量缺陷：身体无法产生足够的正常I型胶原蛋白。
• 质量缺陷：身体产生的I型胶原蛋白异常，无法正常发挥功能。

这两种类型的缺陷都会削弱结缔组织，从而导致OI的症状。

不过，利用下一代测序等先进基因技术的研究表明，许多其他基因的突变也可能导致OI。这些基因参与了对骨骼健康至关重要的各种过程，比如I型胶原蛋白的合成、加工和修饰，或者成骨细胞（osteoblasts）的发育和功能（Marini等人，2017年；Palomo等人，2017年）。这种基因多样性解释了为什么OI在受累个体中的严重程度和表现差异会如此之大（Vittoria Rossi等人，2019年；Marom等人，2020年）。

OI是如何遗传的？

了解OI如何在家族中遗传，对于评估风险和考虑计划生育方案至关重要。OI可以通过几种方式遗传：

• 常染色体显性遗传：这是最常见的模式，约占病例的80 - 85%，包括大多数由COL1A1和COL1A2突变引起的病例（Marini等人，2017年）。在这种模式下，一个人每个细胞中只要有一个拷贝的改变基因，就会患上这种疾病。如果父母一方患有常染色体显性OI，那么他们每生育一个孩子，这个孩子遗传到这种疾病的几率为50%。
• 常染色体隐性遗传：这种模式不太常见。患有常染色体隐性OI的人从父母双方各继承了一个拷贝的改变基因。父母通常是这种突变的“携带者”，也就是说，他们每个人都有一个拷贝的改变基因，但自己并没有患病。如果父母双方都是携带者，每次怀孕时，他们的孩子有25%的几率会继承两个改变的拷贝并患上OI，有50%的几率会像他们一样成为携带者，还有25%的几率根本不会继承这种突变。
• X - 连锁遗传：这是一种非常罕见的模式，突变基因位于X染色体上。
• 新生（自发）突变：在某些情况下，OI是由受影响个体自发产生的新基因突变导致的，并非从父母那里遗传而来。这在严重或致命的OI类型中很常见（Deguchi等人，2021年）。虽然这种突变不是遗传而来的，但受影响个体有可能以常染色体显性的方式将其遗传给他们的孩子。

具体的遗传模式取决于涉及的基因和突变类型。通常需要进行基因检测，以确定特定家庭中OI的确切遗传原因和遗传模式（Panzaru等人，2023年）。

OI与计划生育

对于患有OI的人或有OI家族史的人来说，考虑生育孩子时，需要重点考虑将这种疾病遗传给孩子的风险。幸运的是，随着对遗传学认识的深入以及生殖技术的进步，为这些家庭提供了多种选择。 遗传咨询对于任何受OI影响且考虑生育孩子的家庭来说，都是至关重要的第一步。遗传咨询师可以：

• 回顾家族病史，确定可能的遗传模式。
• 如果通过检测已经知晓，解释家族中OI的具体遗传原因。
• 根据遗传模式，讨论生育患有OI孩子的几率。
• 解释现有的生殖选择，并帮助家庭了解每种选择的优缺点。

与遗传咨询师沟通，可以让准父母根据自己的价值观和具体情况，做出明智且自主的决定（Zhytnik等人，2020年）。

高风险家庭的生殖选择 根据遗传信息和个人情况，可能有几种选择（Zhytnik等人，2020年）：

• 自然受孕并进行产前检测：家庭可以自然受孕，然后在孕期进行产前检测，以确定胎儿是否遗传了OI的基因突变。
  • 侵入性产前检测：可以进行绒毛膜绒毛取样（CVS）或羊膜穿刺术等操作，获取胎儿细胞进行基因检测。这些操作有较小的流产风险。
  • 非侵入性产前检测（NIPT）：对于某些遗传疾病，可能可以进行NIPT，这需要分析母亲血液中的胎儿DNA小片段。虽然侵入性较小，但可能并不适用于所有类型的OI突变，或者可能无法检测到，可能需要通过侵入性检测进行确认。
• 辅助生殖技术（ART）结合植入前基因检测（PGT - M）：对许多家庭来说，这是一个首选方案，可避免因诊断结果而终止妊娠。这包括：
  • 体外受精（IVF）：从母亲（或捐赠者）体内取出卵子，在实验室中与父亲（或捐赠者）的精子受精。
  • 单基因病植入前基因检测（PGT - M）：对产生的胚胎进行检测，查看是否存在家族中已知的特定OI突变。
  • 胚胎移植：只有被确定不携带突变的胚胎才会被移植到子宫内。
• 使用捐赠卵子或精子：如果一方患有OI或携带隐性突变，使用未患病个体捐赠的卵子或精子，可以消除或显著降低遗传这种疾病的风险。
• 收养：选择收养是组建家庭的另一种方式。

围绕这些选择的决策过程可能很复杂，并且通常会从伦理角度进行讨论，同时考虑对孩子和家庭的潜在影响（Zhytnik等人，2020年）。

与OI共同生活

虽然本文重点关注遗传原因和计划生育，但要记住，患有OI的人也能过上充实且有意义的生活。管理OI需要多学科的方法，包括骨科护理、物理治疗以及旨在增强骨骼和控制症状的医学治疗。双膦酸盐一直是标准治疗方法，目前也在探索更新的疗法，以提高骨骼强度并减少骨折（Marom等人，2020年；Palomo等人，2017年；Vittoria Rossi等人，2019年）。

结论

成骨不全症是一种异质性遗传疾病，主要由影响I型胶原蛋白的突变引起，不过越来越多的其他基因也被认为与该病有关。其遗传模式，最常见的是常染色体显性遗传，是了解后代患病风险的关键。对于受OI影响的家庭来说，通过检测了解具体的遗传原因并寻求遗传咨询，是规划生育的重要步骤。一系列生殖选择，包括产前检测和植入前基因检测，可帮助家庭做出适合自己的选择。

参考文献

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• Panzaru, M.-C., Florea, A., Caba, L., & Gorduza, E. V. (2023). Classification of osteogenesis imperfecta: Importance for prophylaxis and genetic counseling. Molecular Genetics & Genomic Medicine, 11(10), e2220. https://doi.org/10.1002/mgg3.2220
• Vittoria Rossi, R., Lee, B., & Marom, R. (2019). Osteogenesis imperfecta: advancements in genetics and treatment. Current Opinion in Pediatrics, 31(6), 708–715. https://doi.org/10.1097/MOP.0000000000000817
• Zhytnik, L., Simm, K., Salumets, A., Peters, M., Märtson, A., & Maasalu, K. (2020). Reproductive options for families at risk of Osteogenesis Imperfecta: a review. Orphanet Journal of Rare Diseases, 15(1), 299. https://doi.org/10.1186/s13023-020-01574-y

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