突破障碍：三联疗法如何革新囊性纤维化的治疗

囊性纤维化（CF）是一种遗传性疾病，会影响身体多个部位，但主要会对肺部、消化系统和其他器官造成严重损害。几十年来，CF的治疗主要是针对症状进行，比如清除肺部黏液、控制感染以及辅助消化。虽然这些治疗方法显著提高了患者的预期寿命，但并未解决疾病的根本原因。

随着针对基本缺陷的治疗方法的出现，CF的治疗局面开始发生巨大变化。这种基本缺陷源于一种有缺陷的蛋白质，即囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）。这些治疗药物被称为CFTR调节剂（Layla Diab Cáceres和Ester Zamarrón de Lucas，2023年；Shijing Jia和Jennifer L Taylor-Cousar，2023年）。

了解CFTR调节剂

CFTR是一种离子通道蛋白，存在于多个器官的细胞表面。对于CF患者而言，CFTR基因突变会导致CFTR蛋白无法正常工作或功能不佳。这会致使体内出现浓稠、黏性黏液积聚以及其他问题（Michal Shteinberg等人，2021年；Thida Ong和Bonnie W Ramsey，2023年）。

CFTR调节剂是一些小分子，旨在帮助有缺陷的CFTR蛋白更好地发挥作用。不同类型的调节剂作用方式各异：

• 增强剂：帮助打开CFTR通道，使氯离子和碳酸氢根离子能够流动。
• 校正剂：帮助CFTR蛋白正确折叠，并移动到细胞表面需要它的地方。

早期的CFTR调节剂，如依伐卡托、鲁玛卡托/依伐卡托和特扎卡托/依伐卡托，根据患者的基因突变情况，为特定患者群体带来了显著益处（Lucile Regard等人，2022年；Mafalda Bacalhau等人，2023年）。

三联疗法的变革力量

由依来卡托、特扎卡托和依伐卡托（通常以商品名Trikafta为人所知）组成的三联疗法的出现，是一项重大突破。这种疗法结合了两种校正剂（依来卡托和特扎卡托）和一种增强剂（依伐卡托），以应对由F508del突变导致的最常见CFTR缺陷（Anas Zaher等人，2021年；Mafalda Bacalhau等人，2023年）。

对于许多CF患者来说，这种三联疗法可谓“改变了生活”（Mafalda Bacalhau等人，2023年）。研究表明，与以往的治疗方法相比，它带来了前所未有的临床益处（Anas Zaher等人，2021年）。

研究成果

临床试验和实际研究表明，依来卡托/特扎卡托/依伐卡托具有显著疗效：

• 肺功能改善：患者的1秒用力呼气量（FEV1，肺功能的一项关键指标）显著增加。研究显示，改善幅度超过13个百分点（Peter G Middleton等人，2019年；David P Nichols等人，2022年；Thida Ong和Bonnie W Ramsey，2023年）。
• 肺部急性加重减少：需要治疗的肺部感染频率显著降低（Peter G Middleton等人，2019年；Anas Zaher等人，2021年；Thida Ong和Bonnie W Ramsey，2023年）。
• 生活质量提高：患者报告称，呼吸症状和整体健康状况有了大幅改善（Anas Zaher等人，2021年；Peter G Middleton等人，2019年；Nikoletta Kapouni等人，2023年）。
• 汗液氯化物减少：汗液氯化物水平，作为CF的一项诊断指标，显著下降，这反映出CFTR蛋白功能得到改善（Peter G Middleton等人，2019年；Nikoletta Kapouni等人，2023年；David P Nichols等人，2022年；Mafalda Bacalhau等人，2023年）。
• 营养状况改善：还观察到体重指数（BMI）有所增加（Nikoletta Kapouni等人，2023年；David P Nichols等人，2022年）。

在长期观察研究中，这些益处持续存在（Thida Ong和Bonnie W Ramsey，2023年）。

哪些人能获益？三联疗法的适用人群

包括三联疗法在内的CFTR调节剂疗法的适用人群，取决于个体特定的CFTR基因突变情况。依来卡托/特扎卡托/依伐卡托组合，对至少携带一个最常见突变F508del拷贝的个体尤其有效（Peter G Middleton等人，2019年；Sarah N Dawood等人，2022年；Thida Ong和Bonnie W Ramsey，2023年）。

F508del突变非常常见，在美国约85.5%的CF患者中都有出现（Thida Ong和Bonnie W Ramsey，2023年）。由于这种三联疗法对仅携带一个F508del拷贝的患者（以及携带两个拷贝的患者）都有效，据估计，基于基因型，高达90%的CF患者可能适用该疗法（Thida Ong和Bonnie W Ramsey，2023年）。目前，该疗法已获批用于大多数2岁及以上的符合条件的患者。

研究人员继续研究这种疗法对各种不太常见突变的影响。实验室研究正在积极确定其他对依来卡托/特扎卡托/依伐卡托有反应的罕见CFTR变体，这有可能进一步扩大适用人群范围（Hermann Bihler等人，2024年）。

即使是成年后才确诊CF的患者，他们常常出现如支气管扩张等慢性呼吸道症状，如果具有合适的突变，也可能符合CFTR调节剂疗法的适用条件并从中获益（Hannah Farley等人，2022年）。

重要注意事项和未满足的需求

尽管三联疗法为许多患者带来了治疗变革，但必须认识到，仍然存在一些挑战：

• 可及性障碍：尽管该疗法在许多高收入国家已获批准且疗效显著，但并非所有患者都能使用。成本和药物可获得性，给全球许多地区的患者带来了巨大障碍，导致大量医疗需求未得到满足（补充信息；Jonathan Guo等人，2022年；Jennifer L Taylor-Cousar等人，2023年）。
• 适用人群差距：并非所有CF患者都符合当前CFTR调节剂的适用条件。这包括某些对现有药物无反应的罕见突变患者，或那些无法耐受治疗的患者（Sarah N Dawood等人，2022年；Meltem Akgül Erdal等人，2025年；Jennifer L Taylor-Cousar等人，2023年）。目前正在开展研究，为这些患者群体寻找有效的治疗方法（Layla Diab Cáceres和Ester Zamarrón de Lucas，2023年；Hermann Bihler等人，2024年）。
• 副作用：与所有药物一样，CFTR调节剂也可能有副作用。临床试验中注意到的常见副作用包括头痛和皮疹（Sarah N Dawood等人，2022年；Mafalda Bacalhau等人，2023年）。还建议监测肝功能（Sarah N Dawood等人，2022年）。有关抑郁相关事件的担忧已得到审查，临床试验和实际使用的数据表明，这些事件的发生率与CF人群的背景发生率一致，并不表明与该疗法存在因果关系（Bonnie Ramsey等人，2024年）。多学科医疗团队的密切监测，对于管理潜在的不良反应至关重要（Mafalda Bacalhau等人，2023年）。

CF治疗的未来

CFTR调节剂，尤其是三联疗法的研发，是CF治疗向前迈出的重要一步。它显著改变了许多患者的疾病进程，提高了健康水平和生活质量，也促使CF患者的中位生存年龄不断提高（Kimberly M Dickinson和Joseph M Collaco，2021年；Thida Ong和Bonnie W Ramsey，2023年）。

然而，探索仍在继续。研究人员正在为不符合当前调节剂适用条件的患者研发新疗法，并研究这些治疗对CF各个方面的长期影响。对于CF患者及其家庭而言，强调全面、多学科的护理仍然至关重要（Kimberly M Dickinson和Joseph M Collaco，2021年；Mafalda Bacalhau等人，2023年；Philippe Reix，2024年）。

三联疗法打破了CF治疗的障碍，从单纯的症状管理，迈向解决大多数患者的根本病因。随着研究的推进和药物可及性的提高，所有CF患者获得更好治疗效果的希望越来越大。

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