肌萎缩侧索硬化的基因检测：患者和家属须知

被诊断出患有肌萎缩侧索硬化（ALS），也就是大家熟知的渐冻症，可能会让人不知所措。这是一种复杂的进行性神经系统疾病，会影响大脑和脊髓中的神经细胞，导致肌肉失控。虽然每个人患渐冻症的经历都有所不同，但了解基因可能起到的作用，正日益成为应对这种疾病的重要一环。

渐冻症的基因检测不再只适用于有明显家族病史的家庭。随着我们对渐冻症基因基础的深入理解，现在建议大多数（即便不是所有）被诊断为渐冻症的患者进行基因检测。这些信息能为患者及其家属提供有价值的见解，从理解疾病到潜在的治疗方案，方方面面都会受到影响。

为什么如今基因检测对渐冻症很重要？

渐冻症的基因检测有助于解答关键问题，带来诸多好处：

• 了解病因：对一些人来说，特定的基因变化是他们患渐冻症的主要原因。找到这个原因能让情况更清晰，如果有家族病史，还能帮助家人了解遗传模式。
• 判断预后：虽然渐冻症的进展因人而异，但某些基因变异可能与病情发展的快慢有关，这或许有助于调整预期并规划护理方案（Grassano等人，2022年）。
• 有资格参加临床试验：许多正在研发的针对渐冻症的新疗法很有前景，它们旨在针对特定的基因病因。了解自己的基因情况，能让你有资格参加测试这些靶向治疗的临床试验（Benatar等人，2022年；Chia等人，2018年）。
• 个性化医疗的可能：随着认知的加深，基因信息正为根据个人特定基因构成制定更个性化的治疗方法铺平道路（Morgan等人，2018年；Tzeplaeff等人，2023年）。
• 告知家庭成员：确定特定的基因病因，能为可能希望了解自身潜在风险的家庭成员提供有价值的信息，不过这需要仔细考虑并接受遗传咨询（Benatar等人，2016年）。

正如相关支持信息所指出的，系统的基因筛查发现，21%的渐冻症患者带有临床上可报告的致病变异，另有21%的患者带有意义未明的变异。这表明，即使没有已知家族病史，很大一部分渐冻症患者也存在基因因素。基因分析正成为标准做法，有助于指导治疗方法的开发。

家族性和散发性渐冻症：基因在两者中的作用

过去，渐冻症通常分为“家族性”（fALS）和“散发性”（sALS），有明确家族病史的是家族性渐冻症，没有的则是散发性渐冻症。虽然这种区分仍在使用，但基因研究的新发现模糊了两者的界限。

• 家族性渐冻症（fALS）：约占病例的10 - 15%。在这些家庭中，特定的基因突变往往代代相传（Masrori和Van Damme，2020年）。
• 散发性渐冻症（sALS）：约占病例的90%。然而，即便在散发性渐冻症中，基因因素也可能发挥重要作用。研究表明，相当一部分散发性渐冻症患者仍然携带已知会导致渐冻症或增加患病风险的基因变异（Grassano等人，2022年）。

这就是为什么现在建议所有被诊断为渐冻症的患者都进行基因检测，无论是否有家族病史（Roggenbuck等人，2023年）。

渐冻症检测哪些基因？

经过大量研究，已有超过40种基因与渐冻症的风险或病因相关（Wang等人，2023年）。虽然综合检测面板会检测多个基因，但一些最常见的基因包括：

• C9orf72：这是渐冻症最常见的基因病因，在家族性病例中尤为突出（占30 - 50%），但在相当一部分散发性病例中也能发现（约7%）（Masrori和Van Damme，2020年）。该基因的扩增还与额颞叶痴呆（FTD）有关，这凸显了这两种疾病之间的重叠之处（Masrori和Van Damme，2020年）。
• SOD1：这是首个被确定为渐冻症病因的基因，尤为重要的是，它是目前正在研究的一些最先进的基因靶向疗法的靶点（Benatar等人，2022年；Picher - Martel等人，2016年）。
• TARDBP：该基因编码一种名为TDP - 43的蛋白质，在大多数渐冻症患者的运动神经元中，无论潜在病因是什么，都能发现这种蛋白质形成的异常团块（Meyer，2021年）。TARDBP基因本身的突变是已知的致病原因。
• FUS：与TARDBP类似，FUS基因编码另一种RNA结合蛋白，该基因的突变也是渐冻症的病因。

目前的指南建议，所有被诊断为渐冻症的患者至少要检测这四个基因（C9orf72、SOD1、FUS和TARDBP）（Roggenbuck等人，2023年）。使用全基因组测序（WGS）等技术的更全面检测面板，可以筛查数十种已知的渐冻症相关基因，可能会有更高的诊断率（Grassano等人，2022年）。

渐冻症基因检测的过程

渐冻症的基因检测通常只需采集简单的血液或唾液样本。样本会被送到专门的实验室分析你的DNA。

这个过程通常包括：

1. 检测前咨询：检测前，遗传咨询师或神经科医生会讨论检测的原因、要分析的基因、可能的结果（阳性、阴性或意义未明的变异），以及每种结果对你和你的家人意味着什么。这是确保你充分了解检测过程和潜在结果的关键一步。
2. 检测：采集血液或唾液样本。
3. 实验室分析：实验室对相关基因进行测序，寻找已知与渐冻症有关的特定变化或突变。
4. 检测后咨询：结果出来后，遗传咨询师或神经科医生会详细解释检测结果。
   • 阳性结果：意味着发现了致病（导致疾病）的变异。咨询师会讨论这个特定变异的含义、对预后的潜在影响、参加试验的资格，以及家庭成员的选择。
   • 阴性结果：意味着在检测的基因中没有发现已知的致病变异。要明白，这并不完全排除基因病因，因为可能还有其他尚未发现或未包含在检测面板中的基因，或者有其他基因机制在起作用。
   • 意义未明的变异（VUS）：意味着发现了基因变化，但目前还不知道这种变化是否会导致渐冻症。这可能是最具挑战性的结果，通常需要随着时间推移进行更多研究，以明确其意义。

检测家庭成员：一个单独的话题

如果在渐冻症患者身上发现了特定的基因病因，家庭成员（如兄弟姐妹、子女或父母）携带相同变异的风险可能会增加。然而，在没有症状时决定是否进行基因检测（症状前检测）是一个非常个人化且复杂的决定。

专家小组专门为症状前检测和咨询制定了指导方针（Benatar等人，2016年）。这种检测并非常规提供，需要在决定前和检测前进行大量咨询，以确保个人充分了解得知自己患严重且目前无法治愈疾病的风险增加，可能带来的情感、社会和经济影响。这是一个需要慎重考虑并在专业支持下进行的过程。

未来：基因与渐冻症个性化护理

基因研究正在迅速改变我们对渐冻症的理解。确定特定的基因病因，为开发针对携带这些突变个体疾病根源的靶向疗法，开辟了新途径（Chia等人，2018年）。针对这些基因靶向疗法的临床试验，比如针对SOD1型渐冻症的疗法，是渐冻症护理朝着个性化医疗迈出的重要一步（Benatar等人，2022年）。

随着基因检测越来越普及且价格亲民，随着研究不断发现新基因并了解其功能，基因信息将在渐冻症的诊断、病程预测和治疗中发挥更核心的作用。

总结

渐冻症的基因检测是一个有价值的工具，能为患者及其家人提供重要信息。这是了解疾病、通过临床试验获得靶向治疗，以及规划未来的关键一步。虽然检测结果有时可能很复杂，但有全面的遗传咨询可以指导你完成整个过程。

如果你或你所爱的人被诊断出患有渐冻症，可以与神经科医生或渐冻症专家讨论基因检测的选择。他们能帮你判断检测是否适合你，并帮你联系遗传咨询服务。

参考文献

Benatar, M., Stanislaw, C., Reyes, E., Hussain, S., Cooley, A., Fernandez, M. C., Dauphin, D. D., Michon, S. C., Andersen, P. M., & Wuu, J. (2016). Presymptomatic ALS genetic counseling and testing: Experience and recommendations. Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration, 17(7-8), 481–489.

Benatar, M., Wuu, J., Andersen, P. M., Bucelli, R. C., Andrews, J. A., Otto, M., Farahany, N. A., Harrington, E. A., Chen, W., Mitchell, A. A., Ferguson, T., Chew, S., Gedney, L., Oakley, S., Heo, J., Chary, S., Fanning, L., Graham, D., Sun, P., ... Fradette, S. (2022). Design of a Randomized, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial of Tofersen Initiated in Clinically Presymptomatic SOD1 Variant Carriers: the ATLAS Study. Neurotherapeutics, 19(5), 1434–1444.

Chia, R., Chiò, A., & Traynor, B. J. (2018). Novel genes associated with amyotrophic lateral sclerosis: diagnostic and clinical implications. The Lancet Neurology, 17(1), 94–102.

Grassano, M., Calvo, A., Moglia, C., Sbaiz, L., Brunetti, M., Barberis, M., Casale, F., Manera, U., Vasta, R., Canosa, A., D'Alfonso, S., Corrado, L., Mazzini, L., Dalgard, C., Karra, R., Chia, R., Traynor#, B., & Chiò#, A. (2022). Systematic evaluation of genetic mutations in ALS: a population-based study. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 93(10), 1033–1040.

Masrori, P., & Van Damme, P. (2020). Amyotrophic lateral sclerosis: a clinical review. European Journal of Neurology, 27(10), 1918–1929.

Meyer, T. (2021). [Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) - diagnosis, course of disease and treatment options]. Fortschritte Der Neurologie-Psychiatrie, 89(Z01), S10–S19.

Morgan, S., Duguez, S., & Duddy, W. (2018). Personalized Medicine and Molecular Interaction Networks in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS): Current Knowledge. Frontiers in Molecular Neuroscience, 11, 273.

Picher-Martel, V., Valdmanis, P. N., Gould, P. V., Julien, J. P., & Dupré, N. (2016). From animal models to human disease: a genetic approach for personalized medicine in ALS. Frontiers in Cellular Neuroscience, 10, 181.

Roggenbuck, J., Eubank, B. H. F., Wright, J., Harms, M. B., & Kolb, S. J. (2023). Evidence-based consensus guidelines for ALS genetic testing and counseling. Neurology Genetics, 9(2), e200058.

Tzeplaeff, L., Wilfling, S., Requardt, M. V., & Herdick, M. (2023). Current State and Future Directions in the Therapy of ALS. Journal of Personalized Medicine, 13(7), 1082.

Vajda, A., McLaughlin, R. L., Heverin, M., Thorpe, O., Abrahams, S., Al-Chalabi, A., & Hardiman, O. (2017). Genetic testing in ALS: A survey of current practices. Neurology, 88(6), 525–532.

Wang, H., Guan, L., & Deng, M. (2023). Recent progress of the genetics of amyotrophic lateral sclerosis and challenges of gene therapy. Frontiers in Neuroscience, 17, 1157957.

本文借助生成式人工智能技术辅助理解医学文献并撰写内容。人工智能生成内容可能存在不准确之处。建议读者参考文中提供的资料来源，以获取更详细和准确的信息。请注意，本文不构成任何医学建议。