了解常染色体隐性非综合征性听力损失的遗传根源

听力损失是出生时就存在或在儿童早期出现的最常见病症之一。它会显著影响孩子的发育、沟通和学习。虽然感染、噪音暴露或受伤等许多因素都可能导致听力损失，但遗传因素起着主要作用，尤其是在早发性听力损失的案例中。 事实上，在孩子学会说话之前出现的听力损失，超过半数都源于遗传。在这些遗传案例中，绝大多数——高达93%——是以常染色体隐性模式遗传的[1]。本文重点介绍这种特定类型听力损失的遗传原因：常染色体隐性非综合征性听力损失（ARNSHL）。

什么是常染色体隐性非综合征性听力损失（ARNSHL）？

我们来拆解一下这个术语：

• 常染色体隐性：这描述的是这种病症在家族中的遗传方式。我们大多数基因都有两个拷贝，分别从父母那里各继承一个。在常染色体隐性遗传中，一个人需要从父母双方那里都继承到某个特定基因的无功能拷贝，才会患上这种病症。如果他们只继承到一个无功能拷贝，通常就是 “携带者”——他们自己不会患病，但可以把这个无功能的基因拷贝传给自己的孩子。
• 非综合征性：这意味着听力损失是唯一的主要健康问题。它不属于影响身体其他部位的一系列症状的一部分（那被称为综合征性听力损失）。
• 听力损失：指的是听力能力下降。在ARNSHL中，这通常是感音神经性听力损失，也就是说它影响的是内耳（耳蜗）或从内耳到大脑的神经通路。 ARNSHL是最常见的遗传性耳聋类型[8]。其严重程度各不相同，从轻度到非常严重都有，有时还会随着时间发展，不过通常也不会发展[2]。

基因如何导致听力损失

我们的基因包含构建和维持身体的指令，其中就包括对听力至关重要的内耳复杂结构。由这些基因指令产生的蛋白质执行特定功能，比如帮助耳朵正常发育、将声波转化为电信号，或者维持内耳内的化学平衡。 当与听力相关的基因发生变化或 “突变” 时，这些指令就会改变。这可能导致产生的蛋白质无法正常工作、缺失，或者产生的量不对，从而扰乱听力所需的精细过程。

ARNSHL涉及的众多基因

ARNSHL的遗传情况很复杂。科学家发现，许多不同基因的变化都可能导致这种病症。到目前为止，已经在ARNSHL患者身上发现了40多个基因的突变，报告的不同特定突变超过700种[1]。这么多潜在的致病基因，使得ARNSHL在遗传上具有多样性，这一概念被称为遗传异质性[3]。 虽然很多基因都可能导致ARNSHL，但在不同人群中，有些基因的参与频率要比其他基因高得多。

最常见的遗传原因：GJB2基因（连接蛋白26）

说到ARNSHL，GJB2基因是主要 “元凶”，在世界许多地方，它导致的病例都占了相当大的比例[1, 5, 6]。这个基因负责指导生成一种名为**连接蛋白26（Cx26）**的蛋白质。

• **连接蛋白26有什么作用？**连接蛋白26是内耳 “间隙连接” 的关键组成部分[9]。间隙连接就像连接细胞的微小通道，能让离子和小分子在细胞间通过。在耳蜗中，这些间隙连接，尤其是涉及连接蛋白26的那些，对于钾离子的循环至关重要。这个循环过程有助于维持毛细胞（听觉的感觉细胞）发挥功能所需的适当电环境[9]。
• **GJB2基因突变如何导致听力损失？**GJB2基因的突变会破坏连接蛋白26的功能，干扰这个关键的钾离子循环过程。这种干扰会损害毛细胞，进而导致感音神经性听力损失[9]。
• GJB2相关听力损失的差异：由GJB2基因突变导致的听力损失通常是先天性的（出生时就有），且属于感音神经性听力损失[2]。其严重程度通常从重度到非常严重不等，但也可能是轻度到中度[2]。有时可以根据所遗传的特定突变来预测严重程度；有些突变与更严重的听力损失相关[6, 10]。虽然通常不会发展，但有些病例也会出现进展[2, 10]。
• 常见的GJB2基因突变：GJB2基因突变的频率和类型在不同种族群体和人群中有很大差异[5, 8, 9]。例如，名为c.35delG的突变在欧洲血统的人中非常常见[5, 8]，而另一种突变c.71G>A在印度人群中经常出现[7]。

ARNSHL涉及的其他重要基因

虽然GJB2是最常见的，但还有许多其他基因也会导致ARNSHL。它们的相对影响程度因所研究的人群而异[3, 12]。其他一些经常与ARNSHL相关的基因包括[1, 3, 11, 12]：

• SLC26A4：这个基因是ARNSHL的常见病因，还可能与前庭导水管扩大有关，有时会导致佩德雷德综合征（一种综合征性听力损失）。这个基因的突变在某些人群中尤其常见，比如在中国[12]。
• MYO15A：与内耳毛细胞的功能有关。
• OTOF：负责指导生成一种叫 otoferlin 的蛋白质，这种蛋白质对于毛细胞向听神经快速传递信号至关重要。该基因突变通常会导致听神经病谱系障碍。
• TMC1：对毛细胞的功能很重要。
• CDH23：与静纤毛的结构有关，静纤毛是毛细胞上像毛发一样的突起，用于检测声音振动。
• TMPRSS3：在内耳中发挥作用，其突变会导致严重的先天性听力损失[4]。
• STRC：这个基因的突变也是隐性听力损失的一个重要原因[3, 5]。
• MYO7A：另一个对毛细胞功能很重要的基因，也与乌谢尔综合征（一种综合征性疾病）有关。
• OTOA：编码 otoancin，这是一种在内耳发现的蛋白质。
• TECTA：与耳蜗中覆膜的结构有关[8]。 利用靶向测序组或全基因组测序等先进基因检测技术的研究，已经确定了许多其他与ARNSHL相关的基因，尽管每个基因导致的病例占比相对较小[3, 5, 11, 12]。

遗传性ARNSHL的诊断

通过分子基因检测，越来越有可能确定听力损失的具体遗传原因。过去，检测主要集中在GJB2等最常见的基因上，而现在更新的高通量测序技术（也称为下一代测序或NGS）可以同时分析已知与听力损失相关的几十甚至上百个基因[3, 5, 11]。 基因诊断可以提供有价值的信息，包括：

• 确认听力损失的遗传原因。
• 确定涉及的具体基因和突变。
• 帮助了解听力损失可能的发展过程和严重程度，尽管基因型（遗传组成）和表型（如听力损失严重程度等可观察特征）之间的联系可能很复杂[6, 10]。
• 指导医疗管理和干预策略（例如是否适合植入人工耳蜗或选择何种类型的助听器）[2]。
• 为患者及其家人提供遗传咨询所需的关键信息。 新生儿听力筛查（NBHS）项目对于早期发现听力损失至关重要，它能实现及时诊断和干预，这对孩子的言语和语言发展很关键[2]。目标通常是在1个月内完成筛查，3个月内确诊，并在6个月内开始干预（“1 - 3 - 6标准”）[2]。基因检测可以是这个早期诊断过程中的关键一步。

遗传咨询

对于孩子被诊断患有ARNSHL的家庭，强烈建议进行遗传咨询。遗传咨询师可以解释：

• 涉及的具体基因以及突变的性质。
• 详细的常染色体隐性遗传模式。
• 再生一个患ARNSHL孩子的几率（如果父母双方都是携带者，每次怀孕几率通常为25%）[2]。
• 父母（确认携带者身份）和其他家庭成员的检测选项。
• 未来怀孕时的检测选项，如产前检测（孕期检测）或植入前基因检测（胚胎植入前检测）[2]。 遗传咨询为家庭提供信息，让他们能够在未来计划生育方面做出明智的决定，并了解对其他亲属的影响。

ARNSHL研究和治疗的未来

听力损失遗传学的研究在不断取得进展。科学家们正在识别新的基因，了解它们编码的蛋白质的功能，并探索潜在的治疗方法。基因治疗旨在纠正潜在的遗传缺陷，是一个很有前景的研究领域，特别是对于像GJB2相关听力损失这样的病症，研究显示在动物模型中有一定潜力[10]。 了解ARNSHL的具体遗传原因，是迈向个性化医疗的关键一步，有助于更准确地预测病情、进行针对性管理，并有可能在未来开发出针对特定基因的治疗方法。

结论

常染色体隐性非综合征性听力损失是一种常见的遗传性听力损失，由许多不同基因的突变引起。GJB2基因是最常见的致病基因，但许多其他基因也起着重要作用。基因检测技术的进步使我们更容易确定具体的遗传根源，这对于准确诊断、合理管理以及为患者及其家人提供充分的遗传咨询至关重要。持续的研究有望开发出针对听力损失遗传病因的新疗法。

参考文献

1. Supporting Info provided by agent.
2. Smith, R. J. H., Azaiez, H., & Booth, K. (1993). GJB2-Related Autosomal Recessive Nonsyndromic Hearing Loss. PubMed Abstract.
3. Del Castillo, I., Morín, M., Domínguez-Ruiz, M., & Moreno-Pelayo, M. A. (2022). Genetic etiology of non-syndromic hearing loss in Europe. PubMed Abstract.
4. Battelino, S., Klancar, G., Kovac, J., Battelino, T., & Trebusak Podkrajsek, K. (2016). TMPRSS3 mutations in autosomal recessive nonsyndromic hearing loss. PubMed Abstract.
5. Quaio, C. R. D. A. C., Coelho, A. V. C., Moura, L. M. S., Guedes, R. L. M., Chen, K., Ceroni, J. R. M., ... & Oliveira Filho, J. B. (2022). Genomic study of nonsyndromic hearing loss in unaffected individuals: Frequency of pathogenic and likely pathogenic variants in a Brazilian cohort of 2,097 genomes. PubMed Abstract.
6. Snoeckx, R. L., Huygen, P. L. M., Feldmann, D., Marlin, S., Denoyelle, F., Waligora, J., ... & Van Camp, G. (2005). GJB2 mutations and degree of hearing loss: a multicenter study. PubMed Abstract.
7. Mishra, S., Pandey, H., Srivastava, P., Mandal, K., & Phadke, S. R. (2018). Connexin 26 (GJB2) Mutations Associated with Non-Syndromic Hearing Loss (NSHL). PubMed Abstract.
8. Imtiaz, A. (2022). ARNSHL gene identification: past, present and future. PubMed Abstract.
9. Apps, S. A., Rankin, W. A., & Kurmis, A. P. (2007). Connexin 26 mutations in autosomal recessive deafness disorders: a review. PubMed Abstract.
10. Sakata, A., Kashio, A., Koyama, M., Urata, S., Koyama, H., & Yamasoba, T. (2023). Hearing and Hearing Loss Progression in Patients with GJB2 Gene Mutations: A Long-Term Follow-Up. PubMed Abstract.
11. Sommen, M., Schrauwen, I., Vandeweyer, G., Boeckx, N., Corneveaux, J. J., van den Ende, J., ... & Van Camp, G. (2016). DNA Diagnostics of Hereditary Hearing Loss: A Targeted Resequencing Approach Combined with a Mutation Classification System. PubMed Abstract.
12. Ma, J., Ma, X., Lin, K., Huang, R., Bi, X., Ming, C., ... & Zhang, T. (2023). Genetic screening of a Chinese cohort of children with hearing loss using a next-generation sequencing panel. PubMed Abstract.

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