听力损失诊断中的遗传异质性解读

听力损失是一种常见的感官疾病，全球有数百万人受其影响。对很多人来说，病因是遗传。然而，要精准找出导致听力损失的具体遗传原因，可能相当复杂。这种复杂性很大程度上源于所谓的遗传异质性。理解这一概念，是踏上诊断之旅的关键一步。

什么是遗传异质性？

想象盖一所房子。要是房子出了问题，可能是地基、墙壁、屋顶或管道等许多不同系统出了毛病。在遗传学里，这些不同系统就好比不同的基因。

遗传异质性指的是，像听力损失这样的单一病症，可能由许多不同基因的变化（突变）引起。主要有两种类型：

基因座异质性：这意味着不同基因（染色体上不同的“基因座”或位置）的突变，都可能导致相同或相似类型的听力损失。可以把它想象成不同的建筑问题（比如地基问题和屋顶问题），最终都导致房子漏水。研究发现，仅非综合征性听力损失就与一百多个基因有关，凸显了这种巨大的复杂性。
等位基因异质性：这指的是同一基因内不同类型的突变都可能引发听力损失。用房子来打比方，就像是管道系统出现不同类型的问题，比如管道漏水、排水堵塞、水龙头故障等，虽然都源于管道问题，但解决办法各不相同。对特定基因的研究表明，单个基因内存在各种各样的突变都可能导致听力损失，比如对印度人群中TMPRSS3、TMC1、USHIC、CDH23和TMIE基因的研究，就发现了这些基因的许多新突变。

这种极端的基因座和等位基因异质性，在常染色体隐性非综合征性听力损失中尤为显著。在这种类型中，听力损失是主要症状，且需要从父母双方遗传到突变基因才会发病。

为什么遗传异质性会增加诊断难度？

过去，诊断听力损失的遗传病因很困难。由于涉及的基因众多，医生可能一次只检测一个或几个常见基因，效率往往很低，还可能错过根本病因。

涉及的基因数量实在太多，这意味着单一基因检测通常是不够的。此外，不同人群和种族中，导致听力损失的基因和特定突变差异很大。比如，研究表明，中国、巴基斯坦、巴勒斯坦和蒙古人群的常见基因模式各有不同。一项对大量中国人群的研究发现，虽然SLC26A4、GJB2和MT-RNR1是最常见的基因，在诊断中占比很大，但也有许多其他基因在少数病例中起作用，展示出了广泛的遗传情况。同样，对巴勒斯坦人群的研究在遗传性听力损失家庭中，发现了48个不同基因中的143种不同突变。

识别新的或罕见的变异也增加了复杂性。即便有先进的检测手段，解读每一个发现的基因变化的意义也很有挑战性，有时会出现所谓的“意义未明的变异”。规范这些变异的解读方式，是准确诊断的关键，相关工作仍在持续进行。

综合基因检测的强大之处

幸运的是，基因技术取得了进展，特别是像大规模平行测序（也叫下一代测序）这样的方法，彻底改变了遗传性听力损失的诊断方式。综合基因检测不再是逐个检测基因，而是能同时分析许多，有时甚至是数百个与听力损失相关的基因。

这种方法直接应对了遗传异质性带来的挑战。通过检测大量基因，甚至是整个基因组的蛋白质编码部分（外显子测序），大大增加了找到导致听力损失的特定基因变化的可能性。

使用综合检测的研究显示出了令人瞩目的诊断率。克里斯蒂娜·M·斯隆 - 赫根及其同事在2016年发表的一项大型研究，涉及1100多名不同种族背景的患者，发现39%的病例找到了听力损失的遗传病因，在49个不同基因中发现了致病突变。最近对儿科人群的研究报告显示，总体诊断率约为43%，不过这可能因孩子的具体症状而有所不同。

基因诊断的好处

通过综合检测了解听力损失的具体遗传病因，有诸多重要意义：

准确诊断：它能明确听力损失的病因，结束漫长的诊断过程。
了解潜在相关病症：一些与听力损失相关的基因，也与其他疾病（综合征性听力损失）有关。确定基因有助于预测或诊断这些相关问题，比如视力问题或心脏疾病。
辅助判断预后：了解特定的基因和突变，有时能洞悉听力损失的潜在发展情况。
遗传咨询：它能帮助家庭了解遗传模式（病症如何遗传）以及未来孩子或其他家庭成员的患病风险。
个性化管理与治疗：虽然针对特定基因的治疗方法大多仍在研发中，但准确的基因诊断越来越关键。正如A. 艾略特·希勒在2024年的一篇综述中强调的，听力损失的基因治疗临床试验已经开始，参与试验往往需要知道具体的遗传病因。确定基因还会影响诸如人工耳蜗植入等干预措施的决策；研究表明，特定突变会影响治疗效果。
有效利用资源：正如斯隆 - 赫根的研究所指出的，综合检测有助于开发基于证据的诊断方法。

理查德·J·H·史密斯和斯蒂芬·霍恩早在2003年就指出，基因检测正在改变评估听力损失患者的模式，不再仅仅局限于生育咨询，还能为治疗和管理提供依据。

未来之路

虽然已经取得了重大进展，但挑战依然存在。确保不同种族和民族都能公平获得基因检测和研究资源至关重要，2022年的一项系统综述就指出，某些群体在基因研究中的代表性不足。还需要持续努力规范基因变异的解读，并建立能代表全球遗传多样性的综合数据库。

尽管面临这些挑战，进行综合基因检测的能力还是改变了听力损失的诊断格局。

结论

遗传异质性是遗传性听力损失的一个关键特征，这意味着许多不同的基因以及这些基因内的不同变化都可能是病因。这种复杂性强调了综合基因检测方法不仅有用，而且必不可少。通过利用能分析多个基因的先进技术，医疗人员可以实现更准确的诊断，为家庭提供重要信息，帮助他们了解病情、就管理方式和计划生育做出明智决策，并有可能获得未来针对特定基因的治疗方法。解读这一遗传情况，能让有听力损失问题的家庭在应对过程中更有力量。

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