GJB2基因突变：遗传性听力损失的主要原因

听力损失是一种常见病症，会严重影响人的生活，对沟通、教育以及社交互动都有影响。虽然听力损失的原因有很多，但遗传因素影响很大，尤其是那些在生命早期就出现的听力损失。在众多与听力损失相关的基因中，GJB2基因的突变（改变）被认为是全球范围内最常见的遗传病因。

了解GJB2基因突变的作用，能为受听力损失影响的个人和家庭提供有价值的信息，让大家更清楚诊断情况、潜在的严重程度以及应对选择。本文将结合最新研究和临床经验，探讨GJB2基因突变在听力损失中的重要影响。

什么是GJB2基因和连接蛋白26？

GJB2基因负责指导生成一种名为连接蛋白26（Cx26）的蛋白质。连接蛋白能在相邻细胞间形成通道，也就是所谓的间隙连接。这些间隙连接就像微小的隧道，让小分子、离子（比如钾离子）和信号能直接从一个细胞传递到另一个细胞。

在内耳，具体来说是在耳蜗（负责听力的蜗牛状部位）中，连接蛋白26在维持离子的微妙平衡方面起着关键作用，而这种平衡是毛细胞（听觉的感觉细胞）正常发挥功能所必需的。这些间隙连接通道对于钾离子的循环至关重要，钾离子对于将声音振动转化为大脑能理解的电信号必不可少。[7, 8]

GJB2基因突变是如何导致听力损失的？

当GJB2基因发生突变时，可能会破坏连接蛋白26的结构或功能，进而导致：

• 蛋白失去功能：变异后的蛋白可能无法形成正常的间隙连接通道。
• 蛋白生成减少：细胞生成的连接蛋白26可能比所需的量少。
• 通道功能异常：通道可能无法正常开合，或者无法让正确的分子通过。

以上任何一个问题都可能损害耳蜗中关键的钾离子循环途径。这种破坏会伤害毛细胞和其他支持细胞，从而导致感音神经性听力损失，这是一种涉及内耳或通往大脑的神经通路受损的听力损失类型。

发病率和遗传方式：为什么GJB2基因突变如此常见

GJB2基因突变是全球许多人群中遗传性听力损失的最常见原因[1, 2, 5]。在常染色体隐性非综合征性听力损失（ARNSHL）病例中，该突变尤为重要，这意味着听力损失是以常染色体隐性模式遗传的，并且与影响身体其他部位的其他病症无关[1, 2, 7, 8, 12]。

常染色体隐性遗传解读

• 大多数与GJB2相关的听力损失患者，会从父母双方各遗传到一个变异的GJB2基因拷贝。
• 携带一个变异拷贝和一个正常拷贝基因的父母，听力通常是正常的，他们被称为“携带者”。
• 当两个携带者生育孩子时，每次怀孕，孩子有25%的几率遗传到两个变异拷贝并出现听力损失，有50%的几率像父母一样成为携带者，还有25%的几率遗传到两个正常拷贝，不会出现这种类型的听力损失[12]。

GJB2基因突变的发生频率在不同种族和地域人群中有显著差异[3, 5]。虽然名为35delG的单一突变在白种人群体中是最常见的病因[1, 5, 8]，但其他突变在其他地方更为普遍，比如东亚人群中的235delC[4, 10, 11]，或者印度某些人群中的W24X[6]。总体而言，研究表明常见的GJB2基因突变在全球普通人群中占有相当比例[5]。

在某些情况下，遗传一个GJB2基因突变，同时附近一个名为GJB6（编码连接蛋白30）的基因发生缺失，也会导致听力损失。这些GJB6基因缺失会影响GJB2基因的调控，进而导致听力损失[5, 8, 12]。

需要注意的是，虽然GJB2基因突变最常导致非综合征性听力损失，但某些显性的GJB2基因突变可能与影响身体其他部位的综合征相关，比如角膜炎 - 鱼鳞病 - 耳聋（KID）综合征，该综合征涉及皮肤问题、眼部问题和听力损失[6, 7, 8]。

GJB2相关听力损失的程度范围

由GJB2基因突变导致的听力损失，严重程度差异很大，从轻度到极重度都有[1, 8]。即使在同一个家庭中，或者具有完全相同GJB2基因突变的个体之间，也会存在这种差异。

研究表明，GJB2基因突变的具体类型（基因型）会影响听力损失的程度（表型）[1, 2, 5]。例如，导致蛋白完全失去功能的突变（截短突变），通常比仅部分损害蛋白功能的突变（非截短突变）与更严重的听力损失相关[1]。然而，由于可能起作用的其他遗传和环境因素，仅根据基因突变来准确预测听力损失的程度具有挑战性。

虽然GJB2相关的听力损失通常在出生时就存在（先天性），并且一般不会随时间恶化（非进行性），但在一些个体中也发现了进行性或不对称性听力损失[1, 5, 8]。

诊断和基因检测

鉴于GJB2基因突变在遗传性听力损失中出现频率较高，检测该基因的变化通常是确定听力损失原因的首要步骤之一，尤其是在婴幼儿中[1, 8, 9]。

GJB2基因检测需要分析DNA样本，通常通过简单的血液或唾液检测获取。这种检测可以识别已知的突变，有时还能发现新的突变[2, 5]。确定听力损失的具体遗传原因非常有价值，因为它：

• 能给出明确的诊断。
• 在某些情况下，有助于预测听力损失的潜在发展过程和严重程度[1, 2, 5]。
• 为有关治疗和干预的决策提供依据，比如助听器或人工耳蜗可能带来的益处[12]。
• 为个人及其家庭提供遗传咨询方面的帮助。

新生儿听力筛查项目对于早期发现至关重要[8]。专家建议快速跟进：理想情况下，应在婴儿1个月大时确认听力损失，3个月时确定病因（包括基因诊断），6个月时开始干预[12]。早期识别和干预对于优化听力损失儿童的语言发展和整体预后至关重要[8]。

应对GJB2相关听力损失

GJB2相关听力损失的治疗方式取决于其严重程度。轻度至中度听力损失可通过助听器有效应对。对于重度至极重度听力损失，人工耳蜗通常是非常有效的选择，能帮助患者发展听力和口语能力[8]。

定期与听力学家和其他听力保健专业人员随访很重要，以便监测听力水平、调整助听器或管理人工耳蜗[8]。虽然GJB2相关听力损失通常是非进行性的，但建议每年进行听力测试，特别是对于轻度至中度听力损失患者，以便发现任何变化[12]。同时也建议避免过度暴露在噪音环境中，以保护剩余听力[12]。

遗传咨询

遗传咨询对于受GJB2相关听力损失影响的个人和家庭来说是一项重要资源[7, 8, 9, 10, 12]。遗传咨询师可以：

• 解释已确定的具体GJB2突变。
• 讨论常染色体隐性遗传模式以及未来孩子受影响的几率。
• 根据需求，为家庭成员提供检测选项，包括携带者检测或产前/植入前基因检测[12]。
• 提供情感支持，并为家庭提供相关资源。

了解听力损失的遗传基础，能让家庭在医疗护理、教育规划和生育计划方面做出明智决策。

结论

GJB2基因突变是全球范围内遗传性听力损失的主要原因，尤其是常染色体隐性非综合征性听力损失。这些突变破坏了连接蛋白26的功能，而连接蛋白26是内耳正常听力所必需的蛋白质。虽然特定GJB2基因突变的发病率在不同人群中有所不同，但基因检测可以在许多个体中确定潜在病因。通过新生儿筛查和基因检测进行早期诊断，再结合适当的干预和遗传咨询，是帮助GJB2相关听力损失患者及其家庭的关键。

参考文献

1. Snoeckx, R. L., Huygen, P. L. M., Feldmann, D., Marlin, S., Denoyelle, F., Waligora, J., ... & Van Camp, G. (2005). GJB2 mutations and degree of hearing loss: a multicenter study. American Journal of Human Genetics, 77(6), 945-957.
2. Xiang, J., Sun, X., Song, N., Ramaswamy, S., Tayoun, A. N. A., & Peng, Z. (2023). Comprehensive interpretation of single-nucleotide substitutions in GJB2 reveals the genetic and phenotypic landscape of GJB2-related hearing loss. Genetics in Medicine, 25(8), 100878.
3. Koohiyan, M., Koohian, F., & Azadegan-Dehkordi, F. (2020). GJB2-related hearing loss in central Iran: Review of the spectrum and frequency of gene mutations. Hearing, Balance and Communication, 18(4), 245-251.
4. Wu, J., Cao, Z., Su, Y., Wang, Y., Cai, R., Chen, J., ... & Dai, P. (2022). Molecular diagnose of a large hearing loss population from China by targeted genome sequencing. Orphanet Journal of Rare Diseases, 17(1), 1-12.
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6. Mazereeuw-Hautier, J., Bitoun, E., Chevrant-Breton, J., Man, S. Y. K., Bodemer, C., Prins, C., ... & Hovnanian, A. (2007). Keratitis-ichthyosis-deafness syndrome: disease expression and spectrum of connexin 26 (GJB2) mutations in 14 patients. British Journal of Dermatology, 156(5), 1015-1019.
7. Apps, S. A., Rankin, W. A., & Kurmis, A. P. (2007). Connexin 26 (GJB2) mutations associated with non-syndromic hearing loss (NSHL). International Journal of Audiology, 46(2), 75-81.
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12. Smith, R. J. H., Azaiez, H., & Booth, K. (1993). GJB2-related autosomal recessive nonsyndromic hearing loss. In GeneReviews®. University of Washington, Seattle.

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